关于CFDI《清洁验证技术指南（征求意见稿）》的探讨

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据了解，该指南在2023年已经在部分省市的药监局和企业做过内部沟通，这次是首次面向全行业征求意见。

该指南正文43页，加上术语和案例部分，全文72页。我这些天抽空看了下前43页内容。总体来看，该指南写的非常全面，对企业开展清洁验证工作有很好的指导作用。但是，其中的部分描述还是有改进的空间。

今天正好是2024年7月18日，严格来说今天提的意见已经过期了。该文章内容为个人见解，仅供参考，具体如下：

序号

原文

个人见解

1

此处明确了清洁验证的对象，即：药品生产设备及部件（的清洁方法）。

很多企业在执行清洁验证时，没有对清洁验证的范围作清晰判断，比如 厂房的清洁验证、实验室仪器的清洁验证等，严格来说，不是传统意义上的“清洁验证”

2

这几年“生命周期”的概念非常热门，清洁验证的生命周期，其实最大的问题还是在“清洁方法的开发”。现在行业内大多数的企业，清洁方法开发工作都做的不够好，“生命周期的概念”不能只停留在纸面。

3

在清洁方法设计和开发阶段，定义清洁验证的限度和可接受标准，其实不太现实。

最主要的原因是，此时产品大概率也处于研发阶段，用于正式生产设备链还不完整，不能确定最终的限度，对应的回收率研究也存在类似情况。

4

这一条明确了 清洁验证计划也应基于风险评估来确定。比如通过评估，确定哪些设备的清洁方法需要纳入清洁验证计划，以及根据设备在工艺的作用来确定对应的取样计划。

注：先评估、再起草验证计划，或者同步。

5

这一条非常好，在实际开展清洁验证时，也很容易忽略清洁方法的最差条件，或者在方案中描述不清晰，导致验证的重复性较差，或没有达到验证目的。

比如：清洁SOP中规定冲洗3-5min，如果方案仅描述参照SOP执行，那么实际清洁时的冲洗时间就会五花八门。在方案中应该规定，按照SOP中的最短时间，即3min进行冲洗。

6

这一条，算是新要求吧。针对设备接触产品的总面积，首次提出应对测量的原始记录和计算过程进行保存，以后GMP检查中可能会有涉及，需要注意。

7

取样方法不建议“只选用目视取样”，哪怕有理由，因为“理由”就是用来被反驳的。如果企业选择只使用目视取样，几乎必落缺陷项。

8

1、“自然晾干”，不一定合适，此处描述太单一，可以改为“自然晾干或其他合适的方法”。

2、“采用清洁验证方案中相同的擦拭方法进行取样”，这个描述也有些问题，因为：需要先做回收率，然后清洁验证方案中的方法和回收率测试保持一致。而不是后者和清洁验证方案一致。

3、“百分”两个字多余。

4、总体来看，这一段描述能理解意思，但表述语句建议适当调整。

9

这一段的描述也有些问题。

“如果回收率用于修正残留限度或分析结果，一般要达到50%以上”，如果是99%呢？显然也在这个范围，但是又和前文的70%不用修正相冲突。

10

不够准确。

中药制剂确实可以采用TOC和专属性方法相结合，比如以一种物质为标记物，总体以TOC测试。

但是生物制剂大多数还是选择TOC为主，清洁过程中，残留蛋白已降解。

11

TOC法要求目标残留物必须具有足够好的水溶性？不一定。

此处没有考虑TOC仪的工作原理，原理不同，要求也不同，目前TOC的工作原理有10种以上。

12

接触碟的适用范围不够准确，对于一些凸的表面，其实也可以使用。

13

不够准确，低于多少算是“远低于”？

14

1、进行残留计算时，为什么要考虑分析方法是否灵敏？如果方法不够灵敏，就修改计算方法吗？ 这句话的意思应该是说：进行分析方法开发或验证时 应考虑分析方法是否足够灵敏（结合残留限度进行考虑），以满足清洁验证的需求。

2、“一般报告为低于LOQ”，其实在实际执行清洁验证时，已经计算出可接受标准，而可接受标准又肯定在LOQ之上，所以行业内普遍以“小于残留限值，符合规定”为模式进行报告。

15

通过“增加取样点”来达成提高样品浓度的目标？有歧义，其实还是增加取样面积。

16

有歧义

对于高毒高活成分的清洁，在日常监测时取更多样品？相对哪个阶段更多？清洁验证呢 还是 相对于一般药品？

17

这一条其实很难执行，尤其是在清洁方法开发阶段，这个阶段本身就存在很多不确定性，“变更管理”不太容易在这个阶段执行。

18

这句话的表述可能造成误解。

“定期再验证”和“定期审核回顾”应该同时选择。前者针对周期性验证，后者针对日常监测。

撰稿人 |  智药人生

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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