硅学药物再利用揭示了抗寄生虫药物奥希苯达唑对基孔肯雅病毒的抗病毒潜力

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硅学药物再利用揭示了抗寄生虫药物奥希苯达唑对基孔肯雅病毒的抗病毒潜力

Vitor W. Rabelo, Maria Leonisa Sanchez-Nuñez, Leonardo S. Corrêa-Amorim, Richard J. Kuhn, Paula A. Abreu and Izabel C. N. P. Paixão*, 

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摘要

据报道，基孔肯雅病毒（CHIKV）已在 120 多个国家出现，是基孔肯雅热的病原体。这种疾病使人衰弱，急性感染后可持续数月至数年，严重影响患者的生活质量。然而，目前还缺乏治疗这种疾病的特异性抗病毒药物，因此有必要寻找新的药物。在这种情况下，nsP2 蛋白酶成为一个有吸引力的治疗靶点，而药物再利用策略已被证明是有价值的。因此，我们结合硅学和体外方法，在 DrugBank 中确定已知药物作为具有抗病毒特性的潜在 CHIKV nsP2 蛋白酶抑制剂。在此，我们开发了一个混合虚拟筛选管道，其中包括基于药理和靶点的筛选、类药物筛选和药物筛选步骤。我们获得了六个虚拟筛选结果，并对其中的两个，即卡培他滨（CPB）和奥克斯苯达唑（OBZ），进行了抗 Vero 细胞中 CHIKV 复制的评估。CPB没有抗病毒活性，而OBZ则抑制了两种不同的CHIKV病毒株，即181-25（亚洲基因型）和BRA/RJ/18（来自ECSA基因型的临床分离株）的复制。OBZ 对 CHIKV BRA/RJ/18（EC50 = 11.4 μM）具有很强的抗病毒活性，并且具有很高的选择性指数（>44）。我们还评估了 OBZ 的类似物（albendazole、fenbendazole 和 mebendazole），但它们都没有表现出抗 CHIKV 的活性。此外，我们还观察到 OBZ 主要作用于后进入步骤。因此，我们的研究结果支持对 OBZ 的抗病毒潜力进行进一步的体内研究，它为抗击 CHIKV 感染提供了一种新的选择。

本文章由计算机程序翻译，如有差异，请以英文原文为准。

In Silico Drug Repurposing Uncovered the Antiviral Potential of the Antiparasitic Drug Oxibendazole Against the Chikungunya Virus

Chikungunya virus (CHIKV) has been reported in over 120 countries and is the causative agent of Chikungunya fever. The debilitating nature of this disease, which can persist months to years after acute infection, drastically impacts the quality of life of patients. Yet, specific antivirals are lacking for the treatment of this disease, which makes the search for new drugs necessary. In this context, the nsP2 protease emerges as an attractive therapeutic target, and drug repurposing strategies have proven to be valuable. Therefore, we combined in silico and in vitro methods to identify known drugs as potential CHIKV nsP2 protease inhibitors with antiviral properties within DrugBank. Herein, we developed a hybrid virtual screening pipeline comprising pharmacophore- and target-based screening, drug-like, and pharmaceutical filtering steps. Six virtual hits were obtained, and two of them, capecitabine (CPB) and oxibendazole (OBZ), were evaluated against CHIKV replication in Vero cells. CPB did not present antiviral activity, whereas OBZ inhibited the replication of two different strains of CHIKV, namely, 181-25 (Asian genotype) and BRA/RJ/18 (clinical isolate from ECSA genotype). OBZ showed potent antiviral activity against the CHIKV BRA/RJ/18 (EC50 = 11.4 μM) with a high selectivity index (>44). Analogs of OBZ (albendazole, fenbendazole, and mebendazole) were also evaluated, but none exhibited anti-CHIKV activity, and further, their stereoelectronic features were analyzed. Additionally, we observed that OBZ acts mainly at post-entry steps. Hence, our results support further in vivo studies to investigate the antiviral potential of OBZ, which offers a new alternative to fight CHIKV infections.

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