肩周炎的初期症状是肩部疼痛，尤其在夜间睡眠时加重。 #生活知识# #科技生活# #健康生活技巧# #肩周炎#
围手术期神经认知障碍的预防是患者、家属、临床医师和研究人员的首要任务之一。2021年12月，Anesthesiology杂志刊发来自美国麻省总医院麻醉科Brian P. O’Gara等的综述，就睡眠、疼痛和认知对围手术期神经认知障碍风险的重要性予以阐述，讨论针对上述可改变的风险因素进行干预背后的证据。该综述对指导当前临床麻醉实践，思考睡眠、疼痛和认知状态在患者围手术期康复中的作用十分有帮助。麻海新知对该文重点内容予以编译，与同行一起学习。
随着越来越多的老年患者接受手术治疗，预防围手术期神经认知障碍（包括术后谵妄、神经认知恢复延迟和术后神经认知障碍），已成为患者、家属和围术期研究的重点。由于注意力急性波动和意识障碍，高达50%的老年患者会发生术后谵妄，并与额外住院费用、长期认知障碍风险和较差的功能预后相关。以记忆和执行功能认知障碍为特征的神经认知恢复延迟(术后30d内确诊)和术后神经认知障碍(术后3~12个月内确诊)，曾仅被作为研究结局但临床意义不确定。然而，它们现在被认为是术后最佳功能恢复的关键障碍。考虑到围手术期神经认知障碍受许多潜在因素影响，多成分干预可能更加有效。例如，荟萃分析表明住院老年人生活计划(HELP)可预防老年住院患者的谵妄。HELP有14个核心干预措施，而本综述强调和扩展优化围手术期脑健康的多成分干预中三个关键可干预目标：睡眠、疼痛和认知。
一、睡眠 1、睡眠、昼夜节律和脑健康 睡眠是一种复杂的、自然发生的生理状态，对动物和人类生存和健康至关重要。确保最佳生理功能(包括睡眠)的一个基本方面是遵守24小时周期，即昼夜节律。睡眠似乎对最佳的脑健康和认知功能至关重要，但直到最近才在围手术期领域受到越来越多的关注。“正常”睡眠的定义因人而异，也因年龄和合并疾病而异。总的来说，以下五个睡眠维度似乎与睡眠健康的定义和测量最相关： (1)睡眠时间：每24小时获得的总睡眠时间，7至8小时被认为是大多数人的最佳睡眠时间； (2)睡眠连续性或效率：容易入睡并在醒来后重新入睡； (3)24小时内睡眠-觉醒周期的时间； (4)警觉/困倦：保持注意力集中的能力； (5)满意度/质量：对“好”或“差”睡眠的主观评价。 所有的睡眠“障碍”或“干扰”都可通过一或多个维度来理解。例如，失眠的特点是难以入睡或持续睡眠，往往导致睡眠时间较短、时间不规律、主观困倦和满意度/质量差。 多达1/3的人在一生中会经历某种形式的睡眠和/或昼夜节律紊乱；这些紊乱经常得不到解决，在世界范围内日益普遍，并随时间推移而恶化。尽管临床医师熟悉自己睡眠和行为周期的日间性质，以及与其中断带来的生理和心理损失(例如，在忙碌夜班后)，但较少考虑睡眠和昼夜节律紊乱对患者的影响，以及其如何影响患者的脑健康和整体功能恢复。
2、睡眠障碍和谵妄 人们愈发认识到，睡眠障碍和包括谵妄在内的围手术期神经认知障碍之间的潜在联系。睡眠/昼夜节律障碍在老年人中更常见，在危重症和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中更为明显，而这些疾病最易出现围手术期神经认知障碍的群体。 术前睡眠障碍已证明可预测术后谵妄。在一项对50例接受非心脏大手术的成年患者进行的观察性研究中，术前一晚使用可穿戴式活动记录仪对睡眠模式进行客观评估，结果表明术后出现谵妄的患者术前睡眠碎片化的测量值明显更高，包括睡后觉醒时间百分比(平均[SD]，44%[22%]vs21%[20%]；P=0.012)和夜间觉醒频率(平均[SD]，17[9]vs9[6]；P=0.047)。这一发现已在其他研究中得到证实，最近对12项研究和1199例患者的荟萃分析指出，术前有睡眠障碍的患者术后谵妄发生率显著高于无术前睡眠障碍的患者。睡眠障碍和谵妄之间可能的共同病理生理途径包括褪黑素代谢改变、神经递质失衡，以及部分具有神经保护作用物质的减少，如维生素D。在接受大手术前即存在的睡眠障碍，很可能在术后恢复期因疼痛、恶心、光线、噪音和活动障碍而加剧。 然而，目前证据尚不能得出因果关系的结论。睡眠障碍可能导致谵妄或谵妄的程度尚不完全清楚，但这两种情况可能有共同的神经病理学基础。有部分证据表明，不良的睡眠行为特征和昼夜节律紊乱预示着阿尔茨海默病的发生，但很少有关于睡眠和谵妄的大型前瞻性研究予以探讨。睡眠障碍和休息-活动周期问题也与许多脑健康和围手术期神经认知障碍(包括心力衰竭和疼痛)等相关疾病并存，因此这些问题可能是潜在疾病的一种表现，如临床前神经退行性变。睡眠障碍是否直接增加谵妄风险或潜在并存疾病会增加风险，存在一定的研究难度。在对照研究中检验睡眠障碍的治疗是否减少谵妄，可能是找出这些直接或间接影响的最好方法。睡眠在围手术期认知保护中的作用是一个活跃的研究领域，睡眠障碍被视为一种需要优化而非逆转的慢性疾病。
3、睡眠呼吸障碍、持续气道正压和谵妄 睡眠障碍呼吸是一种复杂的、多系统的障碍，尤其需要关注。阻塞性睡眠呼吸暂停(或OSA)与肥胖、气道困难、不良心脏事件、术后呼吸并发症和围手术期神经认知障碍的风险增加有关。在普通人群中，OSA与认知储备减少、认知功能损害和执行功能恶化的风险增加以及脑关键区域的淀粉样蛋白沉积有关。由于这些发现中的许多都具有围手术期神经认知障碍的特征，有学者提出OSA与围手术期神经认知障碍之间的联系。阻塞性睡眠呼吸暂停和谵妄可能的联系机制包括睡眠结构异常导致睡眠中断、缺氧、血管损伤、轻度全身炎症、氧化应激以及胰岛素生长因子-1的减少。 使用客观的多导睡眠图，以高呼吸暂停-低通气指数为依据定义的术前睡眠障碍呼吸与术后谵妄的发生率增加6倍以上(OR[95%CI]，6.4[2.6-15.4]，P<0.001)，其中包括未经正式诊断的阻塞性睡眠呼吸暂停患者。在接受择期膝关节置换术的一小部分老年患者中，OSA患者的谵妄发生率明显高于非OSA患者（8/15[53%]，19/95[20%]; P = 0.0123）。然而，最近一项对7792例手术患者进行的回顾性观察队列研究，在调整围手术期混杂因素后没有发现术前OSA和术后谵妄之间的显著相关性。OSA和术后谵妄的检测仍然很低，但其关系仍值得密切关注。例如，麻醉和睡眠医学会目前建议使用术前筛查工具（如Stop-Bang）。尽管持续气道正压的使用减缓了OSA非手术患者的认知、脑功能和情绪的恶化，但目前为止在手术人群的数据并不确定。 将睡眠呼吸暂停风险的患者随机分为持续气道正压治疗组和标准治疗组时，围手术期持续气道正压通气并未改变术后谵妄发生率(12/58 [21%] vs. 9/56[16%]; OR[95% CI]，1.36[0.52 - 3.54];P = 0.53)。在本研究中，通过呼吸暂停-低通气指数定义的OSA术前和术后残留严重程度与谵妄严重程度显著相关，而持续气道正压使用未发现显著相关。关于持续气道正压支持或使用其他呼吸辅助设备(如高流量鼻氧)的进一步研究正在进行中，未来可能产生积极结果。目前尚不清楚预防术后谵妄的最佳策略是直接使用持续气道正压通气治疗OSA，还是考虑高危OSA患者，并在该组患者中采用更一般的谵妄预防策略。目前，尚不清楚阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是否为神经认知功能恢复延迟或术后神经认知障碍的危险因素。在未来几年，研究这一领域的前瞻性临床试验将提供急需数据。
4、其他术后睡眠相关干预措施和谵妄 关于谵妄的药物预防，右美托咪定和褪黑素已被广泛研究。对ICU内接受机械通气的患者，与苯二氮䓬类或丙泊酚相比，右美托咪定镇静与谵妄相关的可能性较小。虽然研究间结果不一，但近期荟萃分析表明，危重患者使用右美托咪定进行镇静可能降低谵妄频率和持续时间。尽管这些发现可能主要反映了避免致谵妄性镇静剂的好处，但确切机制尚不清楚。然而，与所有其他镇静剂和常用麻醉药不同，目前通过脑电图(EEG)推断右美托咪定似乎最有可能保留睡眠结构。 在健康志愿者中，右美托咪定以剂量依赖的方式诱导N3期非快速眼动睡眠，脑电图模式模拟自然睡眠，而不损害第二天精神运动表现。低剂量右美托咪定输注可延长76例ICU老年患者总睡眠时间，提高睡眠效率和增加N2期非快速眼动睡眠时间。在一项对700例老年非心脏手术患者进行的随机、双盲、安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，从ICU入住到术后首日早上8点，对接受机械通气或拔管后患者低剂量右美托咪定输注可大幅降低谵妄风险(32/350[9%]，79/350[23%],OR[95% CI]，0.35 [0.22 - 0.54];P < 0.0001)。此外，右美托咪定组患者睡眠质量明显改善(2[0到4]vs. 4[2到6])；0到11分，得分越低说明睡眠质量越好；P<0.0001)。最后，在人体试验成功后口服右美托咪定现在是一种可能，但最佳剂量尚不确定，且未得到FD批准。口服右美托咪定的受试者在脑电图和第二天的精神运动警戒性中都显示了保存的睡眠结构。这可能为研究右美托咪定在ICU外是否可以作为一种有效的促眠剂打开新的可能性。 褪黑素通常在一般人群和ICU中用于促进睡眠。鉴于其使用越来越多，对它在睡眠和昼夜节律中的作用有一定理解很有必要。如前所述，睡眠-觉醒周期可能是内在昼夜节律输出控制下最明显和最重要的行为。然而，睡眠-觉醒周期也会受外部信号影响。到目前为止，这些信号中光是最重要的；其他还有食物、声音和运动，其中许多在疾病和医院环境中都会受到干扰。褪黑素是在昼夜节律控制下促进睡眠的主要激素。微弱的光线可发出外部信号，其浓度在睡眠开始前达到峰值。褪黑素水平通过唾液或血清测量，通常可连续测量，是“体内时间”的公认替代标记物。重症监护环境通常包括夜间暴露在光线、噪音、疼痛、恶心或临床护理下，这可能解释ICU患者夜间褪黑素峰值分泌受到抑制的证据。 最近的数据表明，谵妄患者的血清褪黑素水平也可能降低。因此，补充褪黑素被认为是预防谵妄的一种潜在干预措施。在一项对500例心脏手术患者进行的前瞻性前后对比试验中，在术前一晚预防性给予褪黑素，干预组术后谵妄发生率显著降低(21/250[8.4%] vs. 52/250[20.8%]；P=0.001)。一项随机试验表明预防性使用褪黑素受体激动剂雷美替胺在预防老年患者谵妄方面表现出一些希望 (1/33[3%] vs. 11/34[32%])。另一项试验则未显示可预防择期心脏手术患者术后谵妄 (19/59[32%]，22/58[38%]，与安慰剂相比；P=0.516)。最近一项对16项临床试验的荟萃分析得出结论，证据既不支持也不反对使用褪黑素预防住院患者的谵妄。针对褪黑素分泌抑制和失调风险最大的人群进行单独定向的时间和剂量试验，可能会产生更好的结果。但是，这可能需要在手术前考虑睡眠和昼夜节律调节。 除术后谵妄外，褪黑素水平和褪黑素补充对其他围手术期神经认知障碍影响的研究较少。在97例年龄在65~90岁接受重大骨科或腹部手术的患者中，褪黑素主要代谢物6-羟基硫酸褪黑素波动超过两倍的患者，术后1周认知功能恢复延迟的发生率显著高于对照组(22/39[56%]，9/56[16.7%];P < 0.01)；相反，一项对36例平均年龄为70岁的腹部手术患者的研究发现，异常的6-羟基硫酸褪黑素水平与神经认知恢复延迟的发生率间没有关联。在一项对139例65岁以上接受髋关节置换术的患者进行的安慰剂对照试验中，患者在术前一晚开始服用褪黑素，然后在接下来5个晚上服用褪黑素，在第1、3和5d有明显更高的简易智能状态测试分数，但组间在7d的分数相似。应该指出的是，神经认知恢复延迟（MMSE分数较预测基线下降）并不是本试验的结果，对照组中主观评定疲劳度和睡眠质量明显更差。另一对54例接受乳房手术的患者进行的安慰剂对照试验中，手术前1个月至术后3个月每晚服用褪黑素的患者，尽管主观上睡眠效率和总睡眠时间改善，但2周内神经认知恢复延迟或术后3个月神经认知障碍的发生率没有显著差异。由于样本量小，结果缺乏说服力，以及这些研究中结局指标定义的实质性差异，显然有必要进一步研究褪黑素与围手术期神经认知障碍之间的关系。 由于总体上缺乏有效的促进睡眠的药物，现在已越来越多地努力尝试多种非药物睡眠干预来预防ICU患者谵妄。针对300例内科患者的前后质量改进项目实施了一系列环境变化，包括耳塞、眼罩和舒缓音乐，以减少夜间睡眠中断，促进日间清醒。干预组谵妄的发生率明显低于干预前组（OR[95%CI]，0.46[0.23-0.89]；P=0.02）。睡眠干预集束化策略可能降低谵妄风险，但尚需要更多工作证实这些在临床试验中发现的结果，并确定多成分睡眠干预的哪些方面是最有效的。
5、小结 睡眠和昼夜节律障碍是神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病)发展的重要危险因素，而这些疾病又是术后谵妄的重要诱发因素(图1)。目前尚不清楚睡眠障碍会在多大程度上导致谵妄，哪些睡眠障碍特别危险，或这些因素在围手术期的哪个时间点是重要的。 某些慢性睡眠模式可能容易导致谵妄，反过来可能使患者更容易出现急性围手术期睡眠障碍，从而导致谵妄。此外，术后谵妄可引起急性睡眠障碍，进一步增加复杂性。需要更多研究理清上些关系，以获得有效的干预措施。虽然睡眠与昼夜节律健康和谵妄之间的关系已经开始显现，但还需要进一步工作来了解睡眠障碍、神经认知恢复延迟和术后神经认知障碍的后果。最后，睡眠障碍、疼痛和认知能力之间有很大程度的重叠也值得探讨。
图1 睡眠和昼夜节律障碍与围手术期神经认知障碍
二、疼痛 1、疼痛与围手术期神经认知障碍 疼痛与围手术期神经认知障碍之间的关系以及通过治疗疼痛来改变这种关系是非常复杂的。炎症和疼痛在生物化学基础上紧密联系。在疼痛条件下，包括前列腺素、缓激肽、白细胞介素和肿瘤坏死因子-α在内的许多对周围和中枢神经系统的损伤和炎症反应的介质都会升高。这种关系与围手术期神经认知障碍有关，通常也认为术后谵妄和神经认知恢复延迟的机制框架是通过神经炎症来实现的。在这一机制中，周围或中枢神经系统损伤导致炎性细胞因子释放、内皮激活、血脑屏障破坏和小胶质细胞激活，最终可能导致神经元损伤和随后的脑功能障碍。疼痛和认知功能障碍之间的另一个有趣联系来自胆碱能神经元调节疼痛信号，胆碱能缺乏和抗胆碱能药物的使用都与疼痛超敏和谵妄有关。因为临床研究方法存在困难，炎症、疼痛和神经元损伤或功能障碍之间的这些生化联系在临床前模型中比在临床研究中更容易确定。尽管有这样的限制，仍有许多支持疼痛和随后的围手术期神经认知障碍之间存在关联的研究。 将疼痛与围手术期神经认知障碍联系起来的临床研究中，大多是术后疼痛与术后谵妄之间的潜在联系。考虑到它们的时间关联性，这种关注是合理的，但术前疼痛的存在也可能扮演重要的角色，不应该被忽视。例如，在333例65岁及以上非心脏大手术患者队列中，术前中度疼痛（OR[95%CI]，2.2[1.2-4.0]；P<0.05）和术前严重疼痛（3.7[1.5-9.0]；P<0.05）的存在是术后谵妄的独立预测因素。疼痛评分从术前基线到术后首日增加也预示术后谵妄(OR1.1[1.01-1.2]；P<0.05)。在459例接受择期骨科手术的老年患者中，术前疼痛的严重程度与随后发生谵妄的风险增加显著相关(重度疼痛与无/轻度疼痛相比，OR[95%CI]，2.0[1.4-3.0]；P=0.013)，表现为无/轻度、中度和重度疼痛之间的趋势。疼痛和谵妄的关系可能因潜在抑郁的存在而改变，术后视觉模拟疼痛评分每增加1分，谵妄的发生风险即显著增加。有趣的是，对前额叶皮质突触连接性改变的研究表明，抑郁症患者、慢性疼痛患者和执行功能障碍患者的这一区域可能会发生变化，表明这些情况之间存在潜在的神经病理学联系。 如前所述，在疼痛和围手术期神经认知障碍相关的临床证据中，主要是术后急性疼痛。在541例老年髋部骨折患者的队列中，认知功能正常的患者在术后3d期间有任何严重的术后静息疼痛(定义为5分量表上4分或更高)的患者发生谵妄的风险增加9倍(RR[95%CI]，9.0[1.8-45.2]；P=0.01)。在平均年龄66岁的接受非心脏大手术的361例患者中，术后静息疼痛与术后谵妄显著相关(视觉模拟评分每增加1分，RR1.2[1.04-1.37]；P=0.015)。在相似人群中，术后疼痛程度高且接受大剂量阿片类药物治疗的患者与疼痛较低的患者相比，谵妄发生率明显更高，在两组分别为谵妄低风险患者(17/34 [50%] vs. 35/174 [20%];P = 0.0004)和谵妄高危患者(23/32[72%] vs. 46/93[49%];P = 0.031)。相比之下，在89例接受腹部大手术的老年患者中，疼痛评分大于5分且未给予足够药物时，未发现不可控疼痛与谵妄显著相关(RR[95% CI]，1.0 [0.7 - 1.4];P = 0.91)。应该注意的是，在讨论疼痛与围手术期神经认知障碍相关的证据时，对认知障碍的患者进行疼痛评估非常具有挑战，因此目前的指南建议使用多源、多维方法来评估老年人的疼痛。此外，上述许多试验没有包含术前是否存在慢性疼痛或阿片类药物使用的信息，从而限制了对这些结果的解释。
2、疼痛治疗与围手术期神经认知障碍 充分的疼痛诊断和管理是HELP的核心干预措施，以及ABCDEF集束化策略等多成分ICU管理指南的建议，也是多学科工作组提出的减少术后谵妄的共识指南。如前所述，多个围手术期研究的数据表明，术前或术后疼痛的存在或术后疼痛加重与随后的谵妄有关。在许多这类的研究中，很难根据他们的结果来确定是否适当的疼痛治疗可预防谵妄，抑或疼痛治疗不足是否会导致谵妄。由于疼痛评分低可能表明没有疼痛或疼痛得到有效治疗，因此评估疼痛治疗对围手术期神经认知障碍风险的影响需要对这两个因素进行调整。考虑到用于治疗疼痛的特定药物时，这种关系甚至更加混乱，因为许多药物被认为是导致谵妄的因素，尤其是阿片类药物（图2）。
图2 疼痛、炎症、镇痛与围手术期神经认知障碍的关系 3、阿片类药物 随着对围手术期神经认知障碍的重视和美国阿片类药物滥用现状的影响，避免或尽量减少阿片类药物已成为围手术期诊疗的重要考虑因素。一方面，阿片类药物仍是治疗急性疼痛的最有效药物，特别是对创伤或手术后严重疼痛。另一方面，阿片类药物相关的副作用，如镇静或幻觉，可能导致、加重或模仿谵妄症状，如定向障碍或运动和认知功能减退。考虑这些因素，目前避免谵妄的最佳做法是提倡避免使用阿片类药物，至少不作为一线药物。但数据表明，简单减少阿片类药物的使用可能无法预防围手术期神经认知障碍。 例如，在一项回顾性配对队列研究中，86例平均年龄80岁的内外科手术患者因疼痛使用阿片类药物治疗，谵妄患者接受的剂量显著低于非谵妄患者（11/43[26.14%] vs. 21/43[48.21%]]; P < 0.001)。前面提到的髋部骨折患者的队列研究中，静息疼痛与谵妄风险增加9倍相关，研究人员发现，与每天服用超过10mg吗啡的患者相比，每天服用少于10mg的吗啡的患者谵妄风险显著增加(RR[95% CI] 5.4[2.4-12.3];P < 0.001)。在接受髋部骨折修复手术的65岁以上的236例患者中，术后前3天阿片类药物的用量在有或无谵妄的患者间没有差异(平均差异[SD] 0.66 [0.82] vs. 0.49 [0.59] mg/kg吗啡当量;P = 0.176)，但谵妄患者的疼痛评分明显更高(平均差异[SD] 2.6 [1.9] vs. 1.7 [1.8];P = 0.007)。尽管低剂量阿片类药物引起谵妄的高风险并不直接意味着这些患者的疼痛没有得到很好治疗，但来自这些队列研究的数据表明，至少在急性疼痛情况下增加阿片类药物剂量与术后谵妄风险增加无关。鉴于限制阿片类药物使用的临床和社会重要性，在使用阿片类药物前，合理做法是采用多种方式控制疼痛。理想情况下，在限制阿片类药物使用的同时可以实现有效的镇痛，但如使用非甾体类抗炎药和区域镇痛等非阿片类药物的技术不成功，未治疗的残留疼痛的可能比进一步限制阿片类药物的使用对谵妄的影响更大。 就具体的阿片类药物而言，曲马多、哌替啶与谵妄的风险增加有关，但围手术期更常用的药物如芬太尼或氢吗啡酮的数据有限。阿片类药物的给药方式可能相关性更大。前面提到的对333例接受非心脏大手术患者进行的队列研究发现，只接受阿片类口服镇痛药的患者与接受静脉阿片类镇痛药物治疗的患者相比，术后谵妄的风险显著降低(OR[95%CI]，0.4[0.2-0.7]；P < 0.05)。此外，一项对225例65岁以上接受非心脏手术患者进行的前瞻性队列研究发现，与患者自控镇痛静脉使用阿片类药物相比，单独口服阿片类药物治疗的患者神经认知恢复延迟的几率显著降低(OR[95%CI]，0.22[0.06-0.80]；P=0.02)。
3、非阿片类镇痛药 炎症、疼痛和神经元损伤之间的病理生理重叠，使具有抗炎作用的镇痛药成为急性术后疼痛患者预防谵妄的候选药物。在一项对620例接受择期关节置换术的老年患者进行的随机试验中，与安慰剂相比使用帕瑞昔布3d，术后谵妄发生率显著降低(19/310[6.2%]，34/310[11%]；P=0.031)。在术后第1、3和5d，帕瑞昔布组患者神经认知恢复延迟明显少于安慰剂对照组(第5d：28/310[8.7%]，53/310[19.4%]；P<0.001)。应该注意的是，MMSE作为检测认知功能障碍的检查用途有限，且不被围手术期神经认知障碍命名工作组推荐。虽然对乙酰氨基酚不被认为是一种抗炎药物，但它具有非甾体抗炎药物的一些特征，包括作用于环氧合酶途径和阻断中枢神经系统前列腺素的产生。一项对121例60岁以上心脏手术患者进行的随机、安慰剂对照试验发现，术后48h内定期静脉注射对乙酰氨基酚显著降低谵妄发生率(6/60[10%] vs 17/60[28%];P= 0.01)。接受对乙酰氨基酚治疗患者的谵妄持续时间显著缩短(中位数为1d vs 2d；P=0.03)，两组间的神经认知恢复延迟率无差异。 在帕瑞昔布和对乙酰氨基酚试验中，两组间阿片类药物用量和术后疼痛评分的均无显著差异或无差异，这表明阿片类药物的使用和更好的疼痛控制并非研究结果的主要驱动因素。这一发现有可能与神经炎症的预防有关；然而，这一假设必须在随后的研究中得到证实，因为两项试验都不包括生物标记物分析。此外，这些干预措施通过减少神经炎症而产生效果的可能性，应该与多项临床试验的阴性结果联系起来。这些临床试验探讨了术中使用不同的抗炎镇痛药物，包括静脉注射利多卡因、镁和类固醇，以预防心脏手术后围手术期的神经认知障碍。 加巴喷丁是另一种非阿片类镇痛药，已被探讨作为减少围手术期阿片类药物使用的干预措施。在一项纳入697例平均年龄72岁的非心脏手术患者的大型双盲安慰剂对照试验中，术前和术后前3天服用900mg加巴喷丁确实导致术后第一天吗啡当量有小幅但显著减少，但加巴喷丁组和安慰剂组在术后精神障碍的主要结果上没有差异(84/350[24%]，72/347[20.8%]；P=0.30)。在ERAS模式下，多模式和阿片类药物节俭镇痛方案将结合多种药物。这种方法的数据有限，但一项对220例接受关节置换老年患者进行的快通道方案的前瞻性研究发现，没有使用包括标准化麻醉和术后镇痛方案在内的多组分策略的病例，这些策略使用四个不同中心的对乙酰氨基酚、加巴喷丁、曲马多、塞来昔布和布洛芬的不同组合。 氯胺酮是另一常用的非阿片类镇痛药。与阿片类药物一样，氯胺酮也有潜在的精神障碍效应，如幻觉、噩梦或谵妄，这些都是有围术期神经认知障碍风险的患者不希望看到的。这些效应可能为剂量依赖性；因此，评估氯胺酮在减少阿片类药物使用和围手术期神经认知障碍方面的有效性的试验集中在小剂量干预上。在一项三组随机安慰剂对照的试验中，56例接受腹部大手术的成人患者在麻醉期间和随后48h内给予小剂量(0.25 mg/kg团注和0.125 mg∙kg-1∙h-1输注)和小剂量(0.015 mg∙kg-1∙h-1输注)氯胺酮。与安慰剂相比，类阿片类药物的消耗量较低(平均差异[SD]，42.7 vs. 40.2 vs. 72.7)。然而，小剂量组患者的重症监护谵妄筛查清单得分显著高于最小剂量组和安慰剂组。在58例55岁以上的体外循环心脏手术患者中，随机接受0.5mg氯胺酮静脉推注的患者术后谵妄发生率明显低于安慰剂对照组(1/29[3%]vs. 9/29[31%]。 预防和手术治疗相关的谵妄和并发症(PODCAST研究)试验采用三臂设计，旨在更明确研究术中预防性使用氯胺酮是否可以预防术后谵妄。672例60岁以上接受心脏和非心脏大手术的患者被随机分为小剂量(0.5 mg/kg)或大剂量(1.0 mg/kg)氯胺酮或安慰剂，在诱导和手术切皮之间的时间段内给予氯胺酮或安慰剂。与安慰剂组相比，接受任何剂量氯胺酮的患者术后前3天的术后谵妄发生率没有差异(19.45% vs. 19.82%；P=0.92)。三组间的谵妄发生率也没有显著差异(小剂量组、大剂量组和安慰剂组分别为17.65%、21.3%和19.82%；P=0.80)。此外，两组间在谵妄发作时间、严重程度或持续时间上没有显著差异。术后各时间点三组间阿片类药物用量无明显差异。最后，在小剂量、大剂量组患者报告的幻觉和噩梦比例更高。因此，PODCAST的试验结果提示，应谨慎考虑将术中氯胺酮作为降低谵妄或术后阿片类药物消耗的药物使用，因为小或大剂量氯胺酮的有效性不高。
4、区域或神经轴索镇痛 成功的区域神经阻滞如放置在合适区域，对术后疼痛控制可能非常有效。如能在避免阿片类药物使用的同时获得有效镇痛，区域神经阻滞理论上可通过多种方式预防围手术期神经认知障碍。这一方法的最佳可用数据来自对骨科手术患者的研究。在207例接受髋部骨折手术的谵妄中高危患者中，入院时随机接受髂筋膜阻滞或假阻滞，每隔24h重复一次直至出现谵妄或出院，结果表明髂筋膜阻滞显著降低谵妄发生率(10.78% vs. 23.8%)；另外，接受髂筋膜阻滞的患者谵妄严重程度较低、持续时间时间较短。接受髂筋膜阻滞的患者，其认知功能障碍严重程度较低，且持续时间较短。术中使用蛛网膜下腔阻滞作为全身麻醉的替代方法已被提出，以减少有术后谵妄风险患者的麻醉暴露。有趣的是，接受蛛网膜下腔阻滞的患者仍可能接受高剂量的静脉镇静药物。这使得研究神经轴索麻醉对术后谵妄影响的试验，在解释上具有挑战。 对胸部或腹部手术而言，使用硬膜外导管镇痛可能非常有效，尽管存在潜在的低血压风险。在70例年龄超过70岁的患者中，随机分为全身麻醉和硬膜外麻醉两组，然后使用布比卡因和舒芬太尼进行硬膜外自控镇痛，与全身麻醉和单纯自控镇痛相比，硬膜外自控镇痛并不显著降低术后谵妄发生率。在PODCAST试验的二次分析中，研究人员发现，在调整包括年龄和手术类型在内的几个混杂因素后，接受硬膜外镇痛的患者在术后前3d内与没有接受硬膜外镇痛的患者相比，术后3d内发生术后谵妄几率没有显著降低。
5、小结 术前或术后严重或无法控制的疼痛以及术前至术后疼痛水平的增加均与术后谵妄有关。正确的诊断和适当的疼痛治疗仍是术后谵妄预防策略的关键组成部分。尽管包括非阿片类镇痛药、区域或神经轴索镇痛在内的多模式镇痛策略在有效控制疼痛和潜在减少阿片类药物需求上取得了成功，但目前任何一种预防谵妄的镇痛方法的证据质量都很低。然而，更有力的证据表明，与潜在导致谵妄的疼痛治疗药物相比，疼痛治疗不足是术后谵妄的重要危险因素。目前，关于疼痛、疼痛治疗、神经认知恢复延迟或术后神经认知障碍之间相互关系的数据仍很少。
三、认知 认知改变（无论暂时还是长期）是术后谵妄、神经认知恢复延迟和术后神经认知障碍的一个明显特征。围手术期诊疗的一个新兴组成部分包括促进康复的多组分策略。在此背景下，手术患者术前优化和尽可能好的功能恢复目标越来越多包括为保护围手术期认知功能而采取的措施。因此，围手术期神经认知障碍的检测和预防策略的评估，依赖于对围手术期受影响的认知进行透彻了解，对测量围手术期认知功能的有效工具的开发，以及全面审视改善术后认知功能策略的证据（图3）。
图3 患者认知状态、预康复、术后训练策略与围手术期神经认知障碍 1、基线认知状态和围手术期神经认知障碍 先前存在的器官功能障碍程度是许多类型术后并发症的重要危险因素，脑功能亦如此。较差的基线认知能力是潜在认知功能障碍的有力预测因素。尽管关于哪一项认知测试或哪一系列测试最适合围手术期的争论仍在继续，但有强有力的证据表明，患者在术前认知测试中的表现可预测围手术期神经认知障碍。筛查测试，如Mini-Cog和MMSE最初是为检测轻度认知障碍或痴呆，但已被用来评估围手术期认知功能。在两项针对65岁以上手术患者的纵向队列研究中，研究人员发现，术前中度认知功能障碍的Mini-Cog评分与术后认知障碍风险显著增加、术后认知障碍天数相关。在425例老年髋部骨折手术患者中，MMSE得分低于24的患者术后认知功能障碍的发生率显著增加。在相似人群中，术前MMSE得分越高，术后认知障碍的发生率越低。 除整体认知功能测试外，执行功能靶向测试成绩差也可预测接受大型非心脏手术的老年患者术后精神障碍。术前测试成绩也与持续性认知障碍有关，因为在七项神经心理测试中至少两项测试的标准差小于2的老年髋关节置换术患者在7d内神经认知恢复延迟的发生率较高，术后3个月神经认知障碍发生率较高。在一组566例老年外科患者中，在调整其他已确定的预测因素后，术前11项认知测验得分较低被确定为术后谵妄主要危险因素。最后，术前测试表现也可能有助于识别长期认知功能下降的风险，因为较高MMSE分数与心脏手术后5年痴呆的风险较低相关。围手术期神经毒性工作小组建议使用筛查测试评估65岁以上的患者或处于围手术期神经认知障碍高危人群中的基线认知水平。
2、认知储备 认知储备被描述为个体在面对伤害时的认知弹性或动态变化能力。与在某个时间点评估的认知表现不同，认知储备的特征是认知能力在整个生命周期内的积累或丧失。认知储备的差异已在理论上解释了在卒中或阿尔茨海默病等神经损伤的类似病理结果，并观察到在表型或损害程度上的差异，这一概念也可以应用于围手术期神经认知障碍。认知储备通常用受教育年限、职业复杂性和认知生活方式行为来描述。有证据表明，认知储备的差异可能预测围手术期的神经认知障碍。在对住院老年患者进行的两项队列研究中，每一年接受的教育都与谵妄风险显著降低相关。低教育程度也被发现是老年患者髋部骨折或髋关节置换术后谵妄的有力预测因素。然而，一项对相似患者的大型队列研究没有发现教育年限或认知储备等与术后谵妄之间的关联。应该指出的是，这群人的受教育年限中位数很高(15年)，表明这种影响在受高等教育的人群中可能并不明显。 教育程度也可预测术后长期认知功能。在一大批接受非心脏大手术老年患者的纵向队列中，高中或以上教育程度与术后1周后神经认知恢复延迟的风险显著降低相关。在另一大型非心脏手术患者的前瞻队列中，355例年龄在60岁以上的患者中，术后3个月有神经认知障碍的患者平均受教育年限略低。基线认知、生活方式行为与围手术期神经认知障碍之间的关系不强于教育水平。在一组平均年龄为71岁的患者中，发现更多地参与术前认知生活方式行为，包括看书、使用电子邮件或玩电脑游戏，可预防择期骨科手术后谵妄。
3、预防围手术期神经认知障碍的预康复 预康复是指试图优化手术前可改变的危险因素，以改善手术后功能结局，通常侧重于术前体能（运动）、营养和心理健康。在这三个领域中，有关体能预康复的研究最多。尽管体能预康复是否可减少术后并发症存在不一致的结果和不确定性。但针对腹部和骨科手术的多项临床试验表明，与常规护理相比，参加家庭锻炼方案的患者术后体能有所改善。主要由营养补充剂和饮食咨询组成的营养预康复，在加入体能预康复策略后，可能加速结肠外科患者的功能状态恢复。身体状况不佳和营养状况不佳都是脆弱的危险因素。如果体能和营养预康复可改善老年患者术后功能结果，扭转其虚弱的干预措施可能预防围手术期神经认知障碍。然而，评估这一潜在效应的临床试验数据有限。在对627例接受腹部大手术的患者进行无盲研究前后的单中心研究中，发现接受多成分干预以改善身体和营养健康并减少脆弱患者术后谵妄。 基于增加认知储备可保护神经损伤的理论和实验数据表明，神经发生和神经可塑性在成年后仍可发生，许多研究者已评估认知锻炼是否可改善老年人认知表现。最著名的莫过于ACTIVE试验，结果表明10h计算机化认知训练有助于随后10年内认知处理速度的持续提高。人们已尝试将这种技术应用于预防围手术期神经认知障碍。在一项对141例年龄大于60岁的腹部手术患者进行的随机试验中，与常规护理相比，术前1到4周的监督式记忆练习显著降低术后1周时神经认知恢复延迟的发生率。最近一项随机试验纳入251例60岁以上的患者接受非心脏非神经系统大手术，初步分析表明，与常规护理相比，术前基于计算机的认知训练并未显著降低术后谵妄风险。然而，一项排除从未使用过认知训练计划的患者事后按方案分析显示，认知训练组患者的术后谵妄发生率显著降低。需要注意的是，对本试验和使用相同认知训练平台的可行性试验，训练时间中位数约为4.5h，低于ACTIVE试验中10h认知训练的“推荐剂量”。需要进一步研究来确定坚持认知预康复策略的效果，以及认知预康复是否可减少术后谵妄和/或其他围手术期神经认知障碍。
4、术后认知训练 术后认知训练也可预防围术期神经认知障碍。一项对47例平均年龄为65岁的肺移植患者进行的随机试验，在术后4周开始进行8周的计算机化认知训练后，患者术后12周Forward Digit Span 和Verbal Fluency测试得到改善。在对179例65岁以上的腹部手术患者进行的前后比较研究中，实施修改后HELP方案，关注营养、运动和认知刺激活动，包括讨论时事或文字游戏，干预组患者谵妄发生率显著降低。在50例老年髋关节或膝关节置换术患者中，采用类似方法每天进行认知刺激对话和文字游戏。研究人员发现，与常规护理对照组相比，干预组患者延迟神经认知恢复的发生率明显较低。
5、小结 基线认知能力差定义为术前认知功能筛查表现差或认知储备标志物降低，与围手术期神经认知障碍密切相关。因此，建议在术前常规使用经过验证的筛查试验，以帮助识别高危患者。虽然体能和营养预康复可改善患者术后运动能力和逆转虚弱，但仍需要更多研究来确定这些干预措施是否可以预防围手术期神经认知障碍。在一项临床试验中，认知预康复已被证明可降低谵妄发生率，但需要进一步研究重复该发现，以确定最佳训练方案，提高依从性，并调查该技术是否可预防延迟认知恢复和/或术后神经认知障碍。术后认知训练可改善术后认知，预防术后谵妄，但需要来自足够有力的临床试验的高质量证据更好地确定这些效果。
四、全文总结 随着人们对围手术期神经认知障碍对手术后功能结局长期负面影响的认识不断增强，多策略干预措施应运而生，以优化患者手术后脑健康。几十年来针对孤立或单一术中干预措施的围手术期研究，主要集中在改变麻醉或手术的暴露，目前还不能确定某种单一干预措施可成功预防围手术期神经认知障碍（表1）。
表1 当前围手术期睡眠、疼痛和认知的证据总结和未来研究方向
考虑到术后谵妄的多种诱发危险因素，与神经认知恢复延迟和术后神经认知障碍的危险因素不完全重叠，包含围手术期所有阶段（术前、术中和术后）的多成分方法可能更有效。未来迫切需要针对围手术期脑健康三个最佳目标的围手术期研究：睡眠、疼痛和认知。这将使围手术期医师能更好地识别高危患者，并自信地管理计划中明确采用干预措施。如上述目标可实现，围手术期医学将有助于患者身心的理想康复。
编译：全智勇 王薇 校订：薄禄龙 原始文献： O'Gara BP, Gao L, Marcantonio ER, Subramaniam B. Sleep, Pain, andCognition: Modifiable Targets for Optimal Perioperative Brain Health. Anesthesiology .2021;135(6):1132-1152. doi:10.1097/ALN.0000000000004046
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网址：Anesthesiology综述：重视睡眠、疼痛和认知在优化围手术期脑健康中的重要作用 https://www.yuejiaxmz.com/news/view/512271
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