对付“癌症之王”，这项《科学》研究提供了一条抑制肿瘤生长的妙计

发布时间：2025-02-12 06:03

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论文标题：Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice

作者：Michael A. Badgley , Daniel M. Kremer , H. Carlo Maurer , Kathleen E. DelGiorno , Ho-Joon Lee , Vinee Purohit , Irina R. Sagalovskiy , Alice Ma , Jonathan Kapilian , Christina E. M. Firl , Amanda R. Decker , Steve A. Sastra , Carmine F. Palermo , Leonardo R. Andrade , Peter Sajjakulnukit , Li Zhang , Zachary P. Tolstyka , Tal Hirschhorn , Candice Lamb , Tong Liu , Wei Gu , E. Scott Seeley , Everett Stone , George Georgiou , Uri Manor , Alina Iuga , Geoffrey M. Wahl , Brent R. Stockwell , Costas A. Lyssiotis , Kenneth P. Olive

期刊：Science

发表时间：2020/04/03

数字识别码：10.1126/science.aaw9872

摘要：Ferroptosis is a form of cell death that results from the catastrophic accumulation of lipid reactive oxygen species (ROS). Oncogenic signaling elevates lipid ROS production in many tumor types and is counteracted by metabolites that are derived from the amino acid cysteine. In this work, we show that the import of oxidized cysteine (cystine) via system xC– is a critical dependency of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which is a leading cause of cancer mortality. PDAC cells used cysteine to synthesize glutathione and coenzyme A, which, together, down-regulated ferroptosis. Studying genetically engineered mice, we found that the deletion of a system xC– subunit, Slc7a11, induced tumor-selective ferroptosis and inhibited PDAC growth. This was replicated through the administration of cyst(e)inase, a drug that depletes cysteine and cystine, demonstrating a translatable means to induce ferroptosis in PDAC.

（领研网导读王思菲）本研究发现胰导管腺癌（PDAC）高度依赖通过胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（system xC-）输入氧化半胱氨酸/胱氨酸。PDAC细胞利用半胱氨酸合成谷胱甘肽和辅酶A，两者能下调铁死亡。通过基因工程去除system xC-亚基Slc7a11诱导肿瘤特异性铁死亡并抑制PDAC生长。给予去除半胱氨酸及胱氨酸的药物（cyst(e)inase）也能获得上述结果，提示该研究诱导PDAC铁死亡的结果具转化意义。在众多类型的癌症中，胰腺癌显得有些特殊。近年来，各种新疗法让很多癌症患者的5年生存率有了极大的提高，然而胰腺癌患者确诊后的平均生存时间还只有短短6个月。治疗难、预后差，让这种致命疾病有了“癌症之王”的称号。正因此如此，患者急需新的治疗方法。最近，科学家们找到了对付胰腺癌的一种新策略。美国哥伦比亚大学（Columbia University）欧文医学中心和赫伯特欧文综合癌症中心的科研人员发现，一种原本用于治疗罕见肾结石疾病的化合物，可以让胰腺癌细胞“挨饿”，从而抑制肿瘤生长。这种化合物在模拟人类胰腺癌的小鼠身上已经取得了积极的结果，研究论文最近刚刚发表在顶尖学术期刊《科学》上。

胰腺癌的肿瘤细胞为何生存能力强？科学家们研究发现，大多数胰腺肿瘤中，细胞内的脂质过氧化物浓度很高。在这种条件下，正常细胞会死于一种被称为“铁中毒”的过程。然而蹊跷的是，胰腺癌细胞在这一毒性条件下，却能茁壮成长。领衔这项研究的Kenneth Olive教授与同事们发现，原来胰腺癌细胞给自己生产了足够的“解药”来避免铁中毒。胰腺癌细胞会大量输入细胞外的一种氨基酸——半胱氨酸，依靠其代谢产物，来抵消过多的脂质过氧化物。找到癌细胞给自己“解毒”的秘密后，科学家们见招拆招，有了一个新的策略。“既然胰腺癌的生存很依赖输入细胞的半胱氨酸，我们猜测，专门针对这种氨基酸，或许有可能减慢肿瘤生长。”Oliver教授说道。切断半胱氨酸供应的策略很快在小鼠上得到了检验。在模拟人类胰腺癌发展的小鼠模型上，研究人员用遗传学手段把控制半胱氨酸输入的基因敲除。果然，胰腺癌细胞无法生产“解药”后，也会死于铁中毒过程。小鼠体内的肿瘤停止生长，并且与对照组相比，中位生存时间翻了一番。

▲相比没有处理的人类胰腺癌细胞（左），“吃”不到半胱氨酸的胰腺癌细胞（右）会出现损伤（绿色标识）而死亡（图片来源：参考资料[2]；Credit：Kenneth Olive, Columbia University Irving Medical Center）

接下来，研究人员沿着这条思路开始寻找合适的药物。在德克萨斯大学西南医学中心（ University of Texas Southwestern Medical Center），那里的科学家们正在为治疗胱氨酸尿症开发新药。胱氨酸尿症是一种罕见的遗传病，患者的尿液中含有大量半胱氨酸，导致肾结石和尿路结石。科研人员为此开发了一种半胱氨酸酶，作用就是分解半胱氨酸。

当研究人员给胰腺癌小鼠尝试了这种正在临床试验的半胱氨酸酶后，实验结果显示，小鼠体内的肿瘤也能得到有效控制！当然我们知道，从动物实验到人类治疗还有很长的路要走，这种针对铁中毒的策略是不是对胰腺癌患者有效，以及与现有的其他疗法（比如免疫疗法）联合起来是否可以发挥更好的抗癌效果，后续还需要很多工作来检验。“有了临床上为治疗胱氨酸尿症而开发的半胱氨酸酶，我们可以很快地检测这一想法。”研究人员表示。科研人员强调，这种新的治疗策略最令人期待的地方在于，半胱氨酸的损耗看来不会妨害健康的正常细胞。“有人也许会问，是不是身体里所有细胞对每一种氨基酸都有一样的需求。但我们根据过去的研究发现，大多数正常细胞只需要非常少的半胱氨酸。”Oliver教授解释说，“而我们的目标就是，针对正常细胞和癌细胞之间的这种差异，开发出对癌细胞有毒、对身体其他部位无害的治疗方法。”

参考资料

[1] Michael Badgley et al., (2020) Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice. Science. DOI: 10.1126/science.aaw9872

[2] Starving pancreatic cancer of cysteine may kill tumor cells. Retrieved Apr. 3, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/cuim-spc040220.php

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